最新动态

首页 > 最新动态 > 正文

【灯塔工程】成功来自于对偶然发现的不懈坚持

时间:2019年09月25日 19:51    作者:    来源:     点击:

——访2018级病理学与病理生理学博士研究生徐濛

访谈背景:

我国是肝病大国,约有4亿肝病患者,肝病发病率和死亡率均高于世界平均水平,目前世界上尚无有效药物来治疗肝纤维化,突破肝纤维化治疗瓶颈将产生极大的社会效益和经济效益。2019年8月29日,南方医科大学周伟杰教授带领其团队成员在Cell杂志上在线发表了题为LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis的研究论文,揭示了LECT2-Tie1信号通路通过调控肝脏门脉血管新生和肝血窦毛细血管化进而调控肝纤维化进程的新机制,并提出了应区别对待门脉血管新生和肝血窦毛细血管化在肝纤维化进展中的不同作用的新观念。该研究不仅为我们提供了新的肝纤维化肝硬化血液诊断分子标志物和肝纤维化肝硬化干预治疗靶标,还可以加深人们对血管系统调控的进一步理解,为其他组织器官血管系统相关疾病的研究提供有益借鉴。

南方医科大学徐濛博士、徐洪海博士、林媛博士为论文的共同第一作者,南方医科大学周伟杰教授、丁彦青教授为共同通讯作者。

对话徐

徐濛,2018级病理学与病理生理学博士研究生,《LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis》共同第一作者(之一)。

访谈者:请问您是如何发现这样一个研究方向的呢?

徐濛:在前期实验过程中,我们团队偶然发现了LECT2在肝硬化病人及小鼠纤维化肝组织中表达量以及表达部位的显著特异性——相比于正常,其在血管以及损伤区界板周围明显上调。鉴于LECT2表达部位与血管密切相关,在查阅相关文献后,团队成员选择挑选出血管内皮其中一个表面受体Tie1作为后续联合研究的对象。

团队通过一系列实验第一次明确找到LECT2可以作为配体与孤儿受体Tie1直接结合的证据和结合位点。通过体内联合体外实验,在发现LECT2可以抑制门脉血管生成、促进肝窦毛细血管化并加重肝脏纤维化的表型及机制的同时,首次提出应区别对待门脉血管新生和肝血窦毛细血管化在肝纤维化进展中的不同作用的新观念。LECT2/Tie1信号作为肝脏纤维化治疗靶标以及血清LECT2水平作为肝脏纤维化筛查与诊断中都具有潜在意义。

访谈者:找到创新点后,又是如何将研究进一步推进?

徐濛:整个课题研究最先始于临床样本以及动物模型的表型观察,在发生纤维化(小鼠)和肝硬化(病人)的肝组织中观察到LECT2蛋白表达上调且具有位置特异性,通过进一步研究确定肝脏内LECT2主要来源于肝细胞和血管内皮细胞。在肝脏纤维化相关的各种体内实验中,团队发现LECT2过表达可以促进纤维化,主要表现在抑制门静脉血管生成,促进血窦毛细血管化,而这些变化在 Lect2-KO小鼠中被逆转。在体内体外相关实验的证实下,团队发现LECT2主要发挥了抗血管生成,以及促进肝脏血窦内皮细胞发生毛细血管化的作用。在接下来针对机制的研究中,通过免疫共沉淀(Co-IP)、表面等离子体共振(SPR)和交联质谱(XL-MS)等一系列的实验不仅明确了LECT2与血管内皮细胞表面受体Tie1直接结合的证据和结合位点,而且发现LECT2的功能依赖于Tie1,且LECT2/Tie1的结合破坏了Tie1/Tie2的相互作用,LECT2/Tie1信号可以通过MAPK/PPAR/MMP/VE-cadherin通路调节EC及肝脏纤维化。

值得注意的是对临床样本的检测结果提示血清LECT2的上调与晚期人肝纤维化分期相关,以及在纤维化进程中利用腺病毒相关(AAV)载体将LECT2 shRNA转入小鼠体内可以一定程度上逆转纤维化的进程。

访谈者:刚才听您讲了过程,科研之路还是很漫长的,在这个过程中您是否遇到过什么困难?您又是如何克服这些困难?

徐濛:在课题进展的过程中不可避免遇到了各种大大小小的问题,从前期不确定的探索,到中期实验方法的摸索和体系的建立,直到最后完成回答外审专家一个个精细的提问,整个过程虽然失落和激动交替,但是始终在慢慢向前推进。

其中,让我印象最深的是原代细胞的相关实验,因为周围鲜有实验室涉及,所用到试剂、仪器还有操作只能通过调整参考文献中的各种条件不断尝试,光是在前期实验方法的摸索上就花费了好几个月时间,才得到想要的细胞进行后续实验,在过程中还得到了其他学科研究生的帮助,比如南方医院消化科的李洋师兄以及中西医结合医院胡翘廷师兄。

访谈者:您提到科研过程中得到了很多帮助,那您觉得成果的取得还需要哪些条件?

徐濛:首先感谢学校给了我这样一个平台,成果的取得离不开导师耐心的指导和鼓励,离不开本专业甚至外单位同学和老师的鼎力相助,更离不开病理系和学校所提供的优厚实验条件。我觉得成果的取得是需要物质条件和自由浓厚的学术氛围共同保障的。

访谈者:研究生学习期间,您觉得最大的成长收获是什么?

徐濛:在进入周老师实验室的四年里,我的眼界和思维发生了很大的改变,最重要的是学会了感恩帮助,学着像一支队伍。这次论文通讯作者里的两位教授分别是我在硕士及博士阶段的导师。在硕士和博士期间,尤其参与课题这几年,是我成长最快的几年,期间收获了很多老师和同学毫无保留的帮助。我是十分幸运也十分感谢,一路上得以一直与优秀的人为伍。在这过程中,我逐渐明白了在这条路上一个人要学着像一支队伍(学习各种科研分工),但永远不可能成为一支队伍。

访谈者:谢谢您的分享,请您我们这些刚踏上科研之路的学弟学妹一点建议吧?

科研是件很酷的工作,不管是现阶段的“临时工”还是以后“转正”,我相信只要试着保持好奇心并且勇敢试错,就会看到不一样的风景。


Copyright © 南方医科大学信息公开网