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《Cell》期刊发表我校周伟杰课题组肝纤维化与血管新生研究新成果

发布时间:2019-08-30

Cell》期刊发表我校周伟杰课题组肝纤维化与血管新生研究新成果

    近日,基础医学院病理学系周伟杰教授领衔的研究团队,在国际顶尖期刊《Cell》杂志上发表了题为“LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis”的研究论文,论文链接为:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.021南方医科大学徐濛博士、徐洪海博士、林媛博士为本文的共同第一作者,南方医科大学周伟杰教授、丁彦青教授为共同通讯作者。Cell》杂志刊登过许多重大的生命科学研究进展,与《Nature》和《Science》并列,并称CNS,是全世界最权威的学术杂志之一,2018年影响因子为36.216


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研究者发现肝纤维化肝硬化临床病人中的外周血LECT2蛋白上调,血清LECT2水平与肝纤维化肝硬化临床分级高度相关。这表明,血清LECT2水平有作为肝硬化生物标志物的潜力。目前市面上尚无灵敏有效的肝纤维化肝硬化血液诊断分子标志物,这个发现将有可能填补这一空白。

研究者通过多种小鼠肝纤维化模型发现,LECT2过表达小鼠肝纤维化加重,而LECT2基因敲除小鼠肝纤维化病情减轻,利用腺相关病毒敲低小鼠体内LECT2表达对肝纤维化有明显的治疗效果。更重要的是,研究者注意到肝纤维化进程中汇管区血管新生和肝血窦毛细血管化发生了不同的变化,这可能是肝纤维化发生发展的关键影响因素。已有很多研究报道肝脏血管新生增多与肝纤维化恶化正相关,但这些报道所谓的肝脏血管新生多指肝血窦毛细血管化而忽略了门脉周围血管变化。严格意义上,肝血窦毛细血管化不能称作血管新生而应该属于血管重构。周伟杰团队首次提出应区别看待肝血窦和门脉血管在肝纤维化中的作用,他们发现,肝血窦毛细血管化促肝纤维化而门脉血管新生抑制肝纤维化,这解释了血管新生抑制剂临床上治疗肝纤维化效果不佳的原因。LECT2同时具有促肝血窦毛细血管化和抑制门脉血管新生的作用,是一个较好的治疗肝纤维化靶点。



研究者进一步发现,LECT2能够与血管内皮细胞Tie1受体直接结合并调控血管内皮细胞功能,为孤儿受体Tie1找到了功能配体。在下游信号机制研究中发现,LECT2-Tie1结合促进Tie1/Tie2异源二聚体解离,Tie2/Tie2同源二聚体增多,磷酸化增强,激活下游MAPK/PPAR/MMP/VE-cadherin信号通路,调控血管内皮细胞迁移和血管形成及肝纤维化进程。



该研究为孤儿受体Tie1找到了功能配体并深入探讨了LECT2-Tie1信号通路在肝纤维化进程中的重要作用和机制。提出了应区别对待门脉血管新生和肝血窦毛细血管化在肝纤维化进展中的不同作用的新观念。该研究不仅为我们提供了新的肝纤维化肝硬化血液诊断分子标志物和肝纤维化肝硬化干预治疗靶标,还可以加深人们对血管系统调控的进一步理解,为其他组织器官血管系统相关疾病的研究提供有益借鉴。


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从左至右:徐洪海、徐濛、周伟杰、林媛

 

该研究为周伟杰教授加入南方医科大学以来第二篇肝纤维化研究领域工作,此前周伟杰团队创新性地发现,肝纤维化进展中出现Lgr5+肝组织干细胞,可以通过诱导内源Lgr5+肝组织干细胞治疗肝纤维化(Lin et al., NatureCommunications, 2017)为肝纤维化的治疗提供了新的视角和策略。本次研究则更深入地探讨了肝纤维化发生的调控机制,展示了肝内血管系统在肝纤维化进程中的重要作用,为肝纤维化的治疗提供了新靶点,并引出了新的重要科学问题,开阔了肝纤维化领域研究视野,为进一步了解和治疗肝纤维化打下了坚实基础。该研究课题在周伟杰教授加入南方医科大学后从零开始,历经四年完成,第一及通讯作者均为南方医科大学本土成员。据悉,该论文为南方医科大学建校以来第一篇本土完成的以南方医科大学为第一作者单位或第一通讯作者单位发表的CNS论文。