2024年3月13日，我院毕惠嫦教授与中山大学药学院黄民教授、姜伊鸣副教授在Advanced Science以共同通讯作者合作发表了题为“Pregnane X Receptor Activation in Liver Macrophages Protects against Endotoxin-Induced Liver Injury”的研究论文。该研究率先发现了核受体PXR在调节巨噬细胞免疫状态方面的重要作用，并证明其通过调节巨噬细胞极化状态缓解内毒素血症所致肝损伤的功能机制。该发现为PXR生物学功能研究提供了新数据，为有效干预内毒素血症所致肝损伤提供了潜在新靶点和干预新策略。

内毒素血症是由感染引起的全身炎症综合征，可导致多器官功能障碍，其中急性肝损伤是常见并发症，通常预示着多器官衰竭的发展。在感染期间，巨噬细胞过度M1极化引发机体进入失控的高炎反应状态，被认为是内毒素血症所致肝损伤的病理学基础。巨噬细胞M1极化主导促炎、杀伤外来病原体；而M2极化发挥抑炎、促进组织修复等功能。因此，调节巨噬细胞M1/2极化平衡被视为内毒素血症肝损伤潜在治疗策略。孕烷X受体（pregnane X receptor，PXR）是高表达于肝脏的核受体，在调节内外源物质代谢稳态及肝脏生理病理过程中发挥重要作用。团队前期研究发现，PXR通过代谢调控作用在胆汁淤积性肝损伤、药源性肝损伤、部分肝切除、肝纤维化等多种肝脏病理过程的防治中发挥积极作用。但PXR对巨噬细胞M1/2极化平衡及功能的影响，以及对内毒素血症所致肝损伤的作用及潜在机制尚不明确。

该研究首先从人外周血中分离提取单核细胞并诱导分化为巨噬细胞，确证了PXR表达于人外周血单核巨噬细胞中，并利用人源PXR激动剂利福平成功诱导人外周血单核巨噬细胞发生M2极化、抑制M1极化，促进巨噬细胞向抑炎表型的转化。随后证实激活小鼠PXR可通过促进肝脏巨噬细胞M2极化抵抗内毒素血症所致肝损伤；且PXR对内毒素血症所致肝损伤的保护作用在清除体内巨噬细胞后彻底消失，提示巨噬细胞主导了PXR对内毒素血症所致肝损伤的保护作用。为验证巨噬细胞中PXR在该现象的贡献，进一步利用AAV2-F4/80-mir30-m-Nr1i2-ZsGreen特异性敲低小鼠肝脏巨噬细胞中的Pxr，发现巨噬细胞Pxr敲低后，激活PXR对内毒素血症所致肝损伤的保护作用及其对巨噬细胞极化的调节作用均消失。进一步机制研究发现PXR可以促进p-STAT6核转位，从而调控巨噬细胞极化。这些结果表明，肝脏巨噬细胞中的PXR在抵抗内毒素血症所致肝损伤中发挥核心作用。  

图1. 激活巨噬细胞PXR抵抗内毒素血症所致肝损伤机制图

该研究最终揭示了巨噬细胞中的PXR激活后通过STAT6信号通路调节巨噬细胞M1/2极化平衡、进而抵抗内毒素血症所致肝损伤的新作用与新机制，为有效治疗及干预免疫所致肝损伤提供了潜在新靶点和干预新策略。

毕惠嫦教授团队一直专注于核受体代谢调控与肝脏疾病的研究，于2019年和2021年分别在Hepatology【2019、2021】和Acta Pharma Sin B【2021】上以封面文章揭示了核受体PXR、PPARa和CAR通过代谢调控及激活YAP信号通路促进肝增大和肝再生的新功能机制。这个在PXR调节巨噬细胞M1/2极化平衡的最新研究成果是该团队在核受体代谢调控与肝脏疾病研究领域的又一力作。

上述工作获得国家自然科学基金委杰出青年基金、国家自然科学基金委重点项目、面上项目及青年项目、111计划、广东省新药设计与评价重点实验室、广东省新药筛选重点实验室等多项经费资助。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308771