磷酸二酯酶4（PDE4）是环磷酸腺苷（cAMP）的特异性水解酶，参与多种生理病理进程。PDE4抑制剂通过抑制PDE4酶活性，提高cAMP水平，被认为是中枢神经系统疾病（如帕金森病、缺血性痴呆）和多种炎症疾病（如慢性阻塞性肺病、特应性皮炎）的重要靶标。然而，PDE4抑制剂在临床中的使用通常受限于恶心呕吐等剂量依赖性副作用。周中振教授课题组近15年来，一直围绕“新骨架、新特征和新适应症”，寻找低副作用、可口服的新型小分子PDE4抑制剂。近期，周中振教授与王文雅教授、徐江平教授、王继刚教授合作，在PDE4抑制剂研究方面取得多项新进展。

（1）酒精严重损伤脑和肝功能，酒精性相关疾病，特别是酒精使用障碍（AUD）、急性酒精中毒（AAI）与酒精性肝病（ALD），已成为全球的医学和社会问题。然而，现有药物副反应与肝毒性严重降低了患者的依从性，导致有效治疗药物匮乏。cAMP在酒精相关疾病的发生、进展和恶化中起重要作用，其特异性水解酶PDE4有望成为能同时治疗AUD、AAI和ALD的优势靶点。基于课题组前期发现的胺基苯基酮类衍生物Z19153（ACS Chemical Neuroscience, 2022, 13, 390）为先导化合物，通过羰基关环-骨架跃迁策略，构建了一系列全新的吡唑并[4,3-c]吡啶类化合物（图1）。通过系统的构效关系研究和数轮的结构迭代，最终发现了高活性和选择性的PDE4抑制剂ZL40，其具有较高的成药性（生物利用度94%，口服半衰期9.3 h，口服毒性大于1 g/kg，无致呕吐副作用）。进一步的药效学实验表明，ZL40在酒精性相关疾病（AUD、AAI和ALD）的小鼠模型中展现出显著的治疗效果。该研究为酒精性相关疾病药物的开发提供了新的思路和候选化合物。

图1 来自 Journal of Medicinal Chemistry, 2024, 67, 728.

研究结果以“Discovery of 4‑Ethoxy-6-chloro-5-azaindazoles as Novel PDE4 Inhibitors for the Treatment of Alcohol Use Disorder and Alcoholic Liver Diseases”为题，于2023年12月29日在Journal of Medicinal Chemistry（小类1区，IF = 7.3）发表。药学院博士郑镭、硕士研究生祖丽胡玛·艾买提为本文的共同第一作者，王文雅教授和周中振教授为通讯作者。该课题受到国家自然科学基金、广东省自然科学基金和广东省科学技术计划的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02087

（2）败血症可迅速导致重症患者死亡，而肝损伤可加速败血症的进展，因此有必要探索治疗肝败血症的新策略。PDE4已被确定为治疗肝损伤的潜在靶点。基于课题组前期独立开发的，具有改善认知功能的PDE4抑制剂FCPR03（ACS Chemical Neuroscience, 2017, 8, 135）和Z19153（ACS Chemical Neuroscience, 2022, 13, 390）。通过骨架跃迁的策略，设计了全新的苯并呋喃类PDE4抑制剂，其中化合物4e，其具有较好的口服生物利用度（F = 66%），并在D-GalN/LPS诱导的肝损伤模型中表现出优异的肝保护活性（图2）。

图2 来自European Journal of Medicinal Chemistry, 2024, 275, 116576.

研究结果以“Discovery of 7-alkoxybenzofurans as PDE4 inhibitors with hepatoprotective activity in D-GalN/LPS-induced hepatic sepsis”为题，于2024年6月7日在European Journal of Medicinal Chemistry（小类1区，IF = 6.7）发表。药学院博士研究生夏闯、硕士研究生温慧珍为本文的共同第一作者，徐江平教授和周中振教授为通讯作者。该课题受到国家自然科学基金、广东省自然科学基金和广东省科学技术计划的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116576

（3）炎症性肠病（IBD）是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，有终生复发倾向，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD发病率逐年上升，预计到2025年，我国IBD患者将达到150万例。尽管经典PDE4抑制剂（如咯利普兰、罗氟司特、阿普斯特等）在IBD中的治疗效果得到证实，低致呕吐副作用的PDE4抑制剂仍需要进一步探索。课题组从前期开发的微管/PDE4双靶点抑制剂TPA16（European Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 224, 113700）出发，通过生物电子等排原理设计了一系列较为少见的N²-取代的苯并吡唑类衍生物。通过对合成工艺路线的优化，快速高效地构建了化合物库。最终发现高活性和选择性的PDE4抑制剂LZ-14（IC₅₀ = 10.5 nM, PDE4/PDEs > 950）。LZ-14表现出具有良好安全性，口服急性毒性大于1 g/kg，且致呕吐潜力较经典的PDE4抑制剂更低。在DSS诱导的UC小鼠模型中，LZ-14显示出一定的治疗效果（图3）。但是其生物利用度偏低，有待需进一步优化。

图3 来自European Journal of Medicinal Chemistry, 2024, 277, 116710.

该研究结果以“Discovery of novel N²-indazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of inflammatory bowel disease”为题，于2024年8月3日在European Journal of Medicinal Chemistry（小类1区，IF = 6.7）发表。药学院博士郑镭、陈昆为本文的共同第一作者，王继刚教授和周中振教授为通讯作者。该课题受到国家自然科学基金、广东省自然科学基金和广东省科学技术计划的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116710