2023年4月3日，《The journal of clinical investigation》杂志发表题目为《O-GlcNAc transferase in astrocytes modulates depression-related stress susceptibility through glutamatergic synaptic transmission》的研究论文，该研究由粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心的曹雄教授课题组完成。该论文揭示了前额叶皮层（mPFC）星型胶质细胞OGT调节谷氨酸转运蛋白（GLT-1）的O-GlcNAc糖基化修饰，参与抑郁发生；通过敲除星型胶质细胞的OGT可改善应激条件下所所导致的谷氨酸代谢紊乱，减少锥体神经元的突触损伤，产生抗抑郁的效应。

抑郁症是最常见神经精神疾病之一，其主要症状表现为持续的情绪低落、快感缺失等，严重者甚至可能导致自杀。目前抑郁症机制不清楚，临床用药存在依从性差，有效率低，起效慢以及停药后高复发率等难题。因此阐明抑郁症新的发病机制，寻找新的抗抑郁治疗靶点具有重要意义。O-GlcNAc糖基化是重要的翻译后修饰之一，广泛参与了信号转导、蛋白降解、表观遗传等多种生物学过程。O-GlcNAc转移酶（OGT）是O-GlcNAc糖基化的关键酶。OGT是代谢和应激的感受器，可以感受外界刺激快速调节生理功能。应激是抑郁症的重要诱发因素之一。大脑中OGT是否感知外界的刺激，是否调控大脑情绪甚至是参与精神疾病病理生理过程，现仍不清楚。

该团队发现抑郁患者血液中以及抑郁模型小鼠mPFC中星型胶质细胞的OGT表达水平显著增加，而条件性敲除星型胶质细胞OGT小鼠可以表现出显著的抗抑郁效应，并且通过病毒感染的方式验证，前额叶皮层中星型胶质细胞的OGT可以双向调节小鼠对应激的敏感性，此外，通过修饰组学及免疫功沉淀等方式发现OGT通过星形胶质细胞中谷氨酸转运体-1（GLT-1）的O-GlcNAc糖基化来调节谷氨酸代谢，敲除OGT可以减少应激所导致的mPFC锥体神经元树突形态及功能损害。总而言之，我们的研究揭示了mPFC星形胶质细胞OGT通过O-乙酰葡糖胺糖基化修饰GLT-1调节抑郁症样行为；首次建立了糖代谢中的O-乙酰葡糖胺糖基化修饰和抑郁症的因果联系。

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10065078/