2024年9月12日，曹雄团队在 Advanced Science 上发表了题为“Lysosomal TFEB-TRPML1 Axis in Astrocytes Modulates Depressive-like Behaviors”的研究论文。博士后莫嘉文、博士生孔朋莉为本文共同第一作者，曹雄教授为本文的通讯作者。

抑郁症是最常见的精神疾病之一。抑郁易感性受多种因素的影响，其中应激是最显著的易感性因素。然而，目前抑郁症的发病机制仍不清楚。

溶酶体作为细胞内循环、信号、代谢和应激适应的中心，是对人体健康至关重要的细胞器。在大脑中，溶酶体参与调节突触可塑性、神经元变性和死亡。然而，溶酶体在应激相关精神疾病中的作用长期以来一直被忽视。

该团队发现在经历慢性社会失败应激后，易感小鼠内侧前额叶皮层(mPFC)星形胶质细胞中溶酶体形态异常。用qPCR对溶酶体相关基因进行鉴定筛选，结果显示易感小鼠和抑郁症患者中Mcoln1基因（编码TRPML1蛋白）的表达水平降低。小鼠mPFC中星形胶质细胞TRPML1可调控抑郁样行为。星形胶质细胞TRPML1的缺失损害了溶酶体胞吐功能，导致mPFC中星形胶质细胞ATP释放减少，引起神经元钙活动异常。进一步研究发现转录因子EB (TFEB)以TRPML1依赖的方式介导ATP释放和抑郁样行为。该研究揭示了溶酶体功能相关应激信号通路（TFEB-TRPML1）在抑郁症发生中的重要作用，并确定溶酶体是抗抑郁的潜在靶细胞器。

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403389