2024年11月8日，高天明院士团队在Science Advances上发表了题为“Distinct septo-hippocampal cholinergic projections separately mediate stress-induced emotional and cognitive deficits”的研究工作。博士生吴剑林和李子明为本文共同第一作者，高天明院士为本文的通讯作者。

慢性应激引起的不良适应反应与精神障碍密切相关。其相关症状复杂多样，包括情绪和认知障碍等症状。这种症状多样性可能由不同神经环路调控，这大大增加了临床治疗的难度。然而，目前尚不清楚介导不同症状的特定环路。因此，鉴定慢性应激引起的不同症状背后的神经环路机制，以及其调控分子靶点，有助于研发更有效的干预方法。

该研究聚焦于基底前脑内侧隔核/腹侧斜角带 (MS/vDB) 的胆碱能神经元。发现除了以往确认的认知功能，这群神经元也参与情绪调节。进一步研究发现MS/vDB存在两群不同的胆碱能神经元，分别投射到背侧海马体（dHPC）和腹侧海马体（vHPC），它们具有不同的输入输出环路、电生理特性、转录组学特征和对正负性刺激的反应。MS/vDB-dHPC胆碱能环路主要调节认知功能，而MS/vDB-vHPC胆碱能环路则在情绪调节中起重要作用。慢性应激显著增强了MS/vDB内投射到vHPC的胆碱能神经元的活性，造成焦虑水平升高；同时，慢性应激减弱了MS/vDB内投射到dHPC的胆碱能神经元活性，造成认知功能损伤。随后，作者借助光遗传学和化学遗传学技术，进一步验证了这两条通路的功能分化。通过激活MS/vDB-dHPC胆碱能环路，显著改善慢性应激引起的小鼠认知功能损伤；而抑制MS/vDB-vHPC胆碱能环路有效减轻了慢性应激引起的小鼠焦虑水平。

同时作者还发现MS/vDB-dHPC胆碱能环路通过胆碱能受体M1和M3受体调节海马神经元兴奋性，而MS/vDB-vHPC 胆碱能环路通过M1调节海马神经元的兴奋性。乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）已在临床上被用于治疗认知障碍，但存在加重焦虑的副作用。该研究发现AChEI是通过vHPC的M1受体加重焦虑的，因此，作者采用了AChEI与M1受体拮抗剂联合应用的治疗策略，结果发现这种干预方法能够同时改善应激小鼠的情绪和认知障碍。表明这一创新策略在同时减轻应激相关的情绪和认知障碍方面具备潜力。

这篇文章系统地揭示了基底前脑-海马胆碱能环路在应激引发的情绪和认知障碍中的关键作用，阐明了不同胆碱能环路的功能分化及其在慢性应激状态下的分子和电生理变化机制。需要强调的是，作者证明了通过靶向环路特异性的信号通路可以同时改善慢性应激引起的情绪和认知障碍，为临床上治疗应激相关的精神障碍提供了全新且精确的策略。

原文链接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.ado1508