最近我院毕惠嫦教授团队在Acta Pharmaceutica Sinica B发表了题为“Fenofibrate-promoted hepatomegaly and liver regeneration are PPARα-dependent and partially related to the YAP pathway”的研究论文。该研究新发现临床常用降脂药物非诺贝特在促进生理性肝增大和部分肝切除术后肝脏再生的重要作用，并证明其通过激活PPARα-YAP信号促进肝再生的分子机制。该发现为肝再生的调控机制研究提供了新数据，为促进肝再生研究提供了潜在新靶点和干预药物。

部分肝切除和肝脏移植是治疗肝癌和其他终末期肝病的重要手段。肝脏再生能力对于切除和移植术后肝脏修复和良好预后至关重要，但目前肝脏再生的调控靶点和干预药物匮乏。团队前期研究率先证明，过氧化物酶体增殖物激活受体α（Peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα） 与yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）相互作用促进小鼠生理性肝增大及部分肝切除后肝脏再生的新功能模式，提示靶向PPARα有望研发促进肝再生的潜在干预药物。非诺贝特是临床常用的降脂药物，同时也是经典的PPARα激动剂之一。研究发现非诺贝特在非酒精性脂肪肝、胆汁淤积性肝损伤、药源性肝损伤等肝脏疾病中均具有治疗潜力。但是，非诺贝特对于肝再生作用及调节机制尚不清楚。

该研究表明，非诺贝特可诱导小鼠中央静脉区的肝细胞增大以及门静脉区的肝细胞增殖，进而促进小鼠生理性肝增大和部分肝切除术后肝脏再生，这些作用依赖于肝细胞表达的PPARα。进一步研究发现，非诺贝特通过抑制K48连接的YAP泛素化，促进K63连接的YAP泛素化，并增强YAP-TEAD的结合和转录活性，从而激活YAP信号。利用YAP-TEAD结合抑制剂维替泊芬抑制YAP和TEAD的相互作用，或使用AAV Yap shRNA敲低小鼠肝脏YAP表达，均可显著降低非诺贝特所致肝增大。其他因子如MYC、KRT23、RAS和RHOA，也可能参与了非诺贝特所致肝增大和肝再生。这些研究表明，PPARα-YAP信号在非诺贝特促进肝增大和肝再生中发挥关键作用。

该研究最终揭示了非诺贝特激动PPARα作用于YAP信号促进肝再生的分子调控新机制，为PPARα激动剂非诺贝特作为肝再生潜在干预药物提供新观点和科学证据。

上述工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金委杰出青年基金、国家自然科学基金委联合基金重点支持项目、广东省药品监督管理局科技创新项目等多项经费资助。毕惠嫦教授为论文的通讯作者，南方医科大学药学院博士后范仕成博士、中山大学药学院博士研究生高悦为论文的共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.03.030