2022年11月3日，我院魏来教授团队在国际期刊《eBioMedicine》发表了题为Epigenetic Drug Screen Identified IOX1 as an Inhibitor of Th17-mediated Inflammation through Targeting TET2的研究论文，揭示了表观遗传药物IOX1抗炎的免疫新机制。

CD4⁺辅助性T细胞的异常激活在多种炎症免疫性疾病的发病机制中发挥着极其重要的作用，而T细胞的发育和功能性分化都是通过表观遗传调节来完成的。多年来，魏来教授团队对CD4⁺ T细胞发育和分化的表观遗传调控机制进行了深入地研究（Immunity，2009；Immunity，2010；Immunity，2015；Nat Commun，2016；J Immunol，2020），发现有效调节不同类型CD4⁺炎症性T细胞的增殖及其功能，有望成为研发新型抗炎治疗手段的途径之一（Prog Retin Eye Res，2018；Front Cell Dev Biol，2021）。

近代的抗炎治疗从糖皮质激素发展到抗代谢药物，从抗T细胞治疗发展到生物制剂以及JAK抑制剂等，经历了从广谱到靶向治疗的发展过程。然而过于广谱或者单一靶点的治疗并不能完全有效地控制免疫性疾病或减少副作用的出现。魏来教授团队在前期研究中发现了Zebularine和OTX015这两个具有抗炎作用的表观遗传调节分子药物（Curr Mol Med，2018；Front Immunol，2019），并在此基础上对市场上现有的128种表观遗传药物进行了体外和体内抗炎作用的全面筛选，找到了潜在的可以有效治疗Th17介导的炎症性疾病的小分子药物IOX1（EBioMedicine，2022）。

图1 128种表观遗传药物抗炎作用的筛选

为全面揭示IOX1抗炎的潜在分子机制，该研究对IOX1处理后的Th17细胞进行了转录组测序，发现IOX1可显著抑制Th17细胞特征性的细胞因子Il17a和Ccl20基因的表达。IOX1作为一种2OG氧合酶的广谱抑制剂，其潜在的作用靶点包括多种组蛋白去甲基化酶和DNA去甲基化酶。该研究通过细胞热迁移技术（Cellular Thermal Shift Assay，CETSA）、生物膜层干涉技术（Biolayer Interferometry，BLI）、亚硫酸盐测序（Bisulfite Sequencing）和染色质免疫共沉淀（chromatin immunoprecipitation，ChIP）揭示IOX1通过与DNA去甲基化酶TET2结合，抑制其在Il17a基因位点局部的DNA去甲基化反应，导致Il17a等致炎基因的表达降低，从而在小鼠体内发挥抑制Th17细胞介导炎症反应的作用。

图2 IOX1直接作用于Il17a启动子的TET2发挥抗炎作用

近年来，包括DNA甲基化抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等在内的100多种表观遗传药物在肿瘤、感染等疾病的治疗中表现出了较好的疗效。然而这些药物普遍存在的细胞毒性以及可能存在的副作用使其临床应用受到了限制。该研究筛选得到的表观遗传药物IOX1在减轻实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎模型小鼠炎症反应的同时，对小鼠的体重等生理指标并无明显的影响。相较于现有的药物JQ1和托法替尼（Tofacitinib）等，IOX1表现出了更好的潜在安全性，有望为临床炎症免疫性疾病提供新的抗炎治疗手段。

该项研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、广东省中医药局科研项目等经费的资助。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396422005151