近日，南方医科大学基础医学院/粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心郭楠楠教授团队在 Nature Aging 发表题为“Suppressing neural stem cell PLA2G7 restores inhibitory circuit function and improves cognition in aging mice”的研究论文，揭示了不依赖神经发生，靶向神经干细胞（Neural stem cell，NSC）的分泌组学也可直接改善老年动物的认知功能障碍。

促进海马NSC的神经发生功能长期以来被认为是改善衰老相关认知功能障碍的重要手段，然而，关于衰老个体中，NSC的分泌组学是否也可作为关键的治疗靶点，尚不明确。

研究发现，当敲除NSC的转录调控因子Klf9后，在未有新生神经元参与的情况下，负责认知功能的海马齿状回的活性显著升高，并且抑制性突触结构蛋白显著减少，提示海马NSC可能能以非神经发生的方式调控海马齿状回的抑制性突触传递。为了进一步挖掘其调控抑制性突触传递的下游潜在分子，团队对Klf9 cKO的差异基因与NSC分泌组分进行Venn分析，筛选出与衰老相关脂代谢分子Pla2g7，并借助慢病毒敲低Klf9 cKO动物的Pla2g7，发现其能够逆转Klf9 cKO动物的抑制性突触结构蛋白的减少，提示PLA2G7是NSC调控海马抑制性突触传递的关键分泌蛋白。

为了验证Pla2g7对海马齿状回抑制性突触传递的作用，团队构建了特异性靶向敲除NSC Pla2g7的转基因动物（Pla2g7 cKO）。结果发现，与WT动物相比，Pla2g7 cKO动物的抑制性突触结构蛋白显著增加，抑制性突触传递显著增强。海马齿状回的抑制性突触传递是其负责精准记忆编码的重要结构基础，那么Pla2g7 cKO动物抑制性突触传递的增强是否能够增强动物的空间学习记忆能力呢？团队对Pla2g7 cKO动物进行行为学检测，发现，与WT动物相比，Pla2g7 cKO动物在物体位置识别和旋转转盘实验中的表现均显著改善。

机制方面，团队对Pla2g7 cKO动物进行脂质组学检测，发现特异性靶向敲除NSC Pla2g7重塑海马的脂质组成，特别是磷脂酰胆碱（PC）。给予PC能够有效逆转PLA2G7引起的抑制性突触减少的表型，同时Pla2g7 cKO能够增加突触前囊泡密度。这提示PLA2G7可能通过调节局部脂质环境，影响突触膜和囊泡回收，进而改变抑制性突触功能。

而在老年动物敲除Pla2g7 能够改善老年动物海马齿状回的兴奋/抑制平衡，有效提高老年动物的空间学习记忆能力。这表明，靶向Pla2g7能够改善老年动物的认知功能障碍。

该研究揭示了神经干细胞改善认知功能障碍的新机制，即从"神经元的来源"转变为"分泌细胞"，为延缓衰老及神经退行性疾病相关认知功能障碍的治疗提供了新思路，也为相关临床转化研究奠定了重要基础。

南方医科大学博士吴馥凌（现为南方医科大学珠江医院博士后）和南方医科大学在读博士生吴映雪为共同第一作者，南方医科大学基础医学院/粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心郭楠楠教授为通讯作者。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s43587-026-01202-2