近日，基础医学院细胞生物学教研室周爱冬课题组在帕金森蛋白FBXO7调控间质型GBM转化和化疗耐药方面取得了新进展，研究论文“FBXO7 Confers Mesenchymal Properties and Chemoresistance in Glioblastoma by Controlling Rbfox2-Mediated Alternative Splicing”发表在Advanced Science（一区，IF: 15.1）上。

胶质母细胞瘤（GBM)是浸润性最强、致死率最高的一种中枢神经系统(CNS)肿瘤，目前的标准疗法即手术切除结合放化疗，病人生存期不足15个月。间质型GBM （MES-GBM)是预后最差的一种GBM亚型，占GBM病人的40%以上。肿瘤进展过程中其它GBM亚型如前神经型（PN)能向MES亚型转化，并与GBM的放化疗耐药和复发密切相关。然而，决定放化疗耐药过程中GBM间质型转化的机制了解很少。

流行病学分析表明，神经退行疾病（ND)与中枢神经系统肿瘤发生的概率呈负相关性，这可能与两种疾病中相对极端的细胞生存状态有关：ND是由过早的神经细胞死亡引起，而肿瘤则由无节制的细胞增殖导致。尽管少数与ND相关的基因已被证明在GBM发生发展过程中发挥重要作用，有关ND与CNS肿瘤发生之间相关性的潜在机制有待进一步揭示。

该研究利用GBM病理组织原代培养的胶质瘤干细胞（GSCs)，通过RNA-seq分析了FBXO7调控的转录组的变化，发现下游基因的变化与间质型GBM表型显著相关。FBXO7在间质型胶质瘤干细胞和GBM病理组织中高表达，敲低FBXO7抑制GBM间质型表型和GSCs自我更新潜能，从而抑制GBM发生。利用IP结合蛋白质谱分析表明FBXO7能与中枢神经系统特异表达的可变剪接因子Rbfox2相互结合，促进Rbfox2 K63依赖的泛素化和蛋白稳定，同时发现PRMT5介导的精氨酸二甲基化是Rbfox2泛素化的必要前提。进一步通过转录组测序表明Rbfox2 能调控FoxM1、Mta1、Postn等间质型相关基因的可变剪接，并证明Rbfox2 介导的FoxM1外显子Va包含于成熟体mRNA能促进FoxM1磷酸化和细胞核转运，从而激活间质型相关基因如CD44等表达，由此导致GBM间质型转化和化疗药物抵抗。该研究阐明了帕金森蛋白FBXO7在调控GBM间质型转化和化疗耐药的作用机制，为克服GBM化疗耐药提供了全新的治疗靶点。

珠江医院博士后李上标，基础医学院硕士生陈燕雯、谢雨欣、詹宏潮为本文共同第一作者，周爱冬教授为通讯作者。

全文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303561