近日，我校徐湘民教授团队在Advanced Science杂志上发表了题为Haplotype-Resolved Genotyping and Association Analysis of 1,020 β-thalassemia Patients by Targeted Long-Read Sequencing的研究论文，完成了迄今为止针对β-地中海贫血患者的最大规模的靶向长读长(T-LRS)测序研究，有助于珠蛋白基因簇的精确临床诊断和单倍型分型。

尽管β-地中海贫血的突变谱已经研究相对透彻，但珠蛋白基因簇内的遗传变异和单倍型对β-地中海贫血表型异质性的影响尚不清楚。为了回答这个科学问题，我们拟对大队列的β-地贫患者进行长度长测序。

我们之前利用 PacBio Sequel II 平台开发了一种名为地中海贫血等位基因综合分析（Comprehensive Analysis of Thalassemia Alleles, CATSA）的长读长测序（T-LRS）panel。该panel专门设计为靶向扩增子，能够覆盖与β-地中海贫血致病突变相关的所有已知区域，并有效识别长片段中的单核苷酸变异（SNV）和结构变异（SV）。相较于传统的基于PCR的方法，CATSA在精确的产前诊断和遗传咨询方面展现出显著的优势。

在本研究中，我们通过扩展捕获珠蛋白基因簇中的所有顺式调控元件以及已知调节血红蛋白转换的修饰基因，进一步优化了我们的panel。随后，我们纳入了一个包含1020名β-地中海贫血患者的队列，使用优化后的T-LRS panel对这些样本进行测序，以评估其在地中海贫血基因型检测中的性能。此外，我们利用长读长测序技术表征了高度同源的HBG1/HBG2和HBA1/HBA2区域的主要单倍型，并进行了基于单倍型的关联分析。

最后，我们详细提供了该panel中捕获的修饰基因中的突变谱，并在1020名β-地中海贫血患者中发现了与HbF（胎儿血红蛋白）表达相关的共198个变异。这些发现不仅扩展了我们对β-地中海贫血遗传基础的理解，还揭示了影响HbF表达的关键遗传因素。

综上所述，本研究利用优化的 T-LRS panel，成功构建了大规模β-地中海贫血疾病队列在致病基因和修饰基因上的单倍型，并详细描绘了其变异突变谱。这一成果为深入了解β-地中海贫血的遗传基础，以及探索个性化医疗策略提供了宝贵的数据支持。

我校基础医学院医学遗传教研室教师叶宇华、博士生牛超、贝瑞基因研发副总监毛爱平博士为本文的共同第一作者。

原文链接: https://doi.org/10.1002/advs.202410992