近日，国家自然科学基金委官方网站报道了第三附属医院白晓春教授、李凯副研究员团队在Nature communications杂志发表的题为“MYL3 protects chondrocytes from senescence by inhibiting clathrin-mediated endocytosis and activating of Notch signaling”研究论文。

骨关节炎是一种常见的关节退行性疾病，在临床上以关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等为特征。随着人口老龄化的不断加剧，我国骨关节炎患者数量已经超过1.3亿，且患病率仍然呈现上升趋势。软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞类型，其衰老会导致软骨合成与分解代谢稳态失调，诱发关节软骨退变并促进骨关节炎的进展。因此，深入阐述软骨细胞衰老的发生及发展机制，探索新的治疗靶点，具有重要的科学意义与潜在的临床应用前景。

研究团队在老年小鼠、骨关节炎模型小鼠和骨关节炎患者的关节软骨组织中均发现MYL3蛋白的表达水平较对照组显著降低。在小鼠软骨细胞中条件性敲除Myl3可促进骨关节炎的进展，而关节内注射表达 MYL3的腺相关病毒可减缓骨关节炎的进展。分子机制研究发现，软骨细胞中MYL3缺失可通过促进肌球蛋白VI与网格蛋白之间的相互作用导致网格蛋白介导的内吞作用（clathrin-mediated endocytosis，CME）增强，从而诱导Notch受体内化和Notch胞内结构域发生核易位，激活Notch信号，促进软骨细胞衰老、关节软骨破坏和骨关节炎进展。药物靶向阻断CME-Notch信号通路可有效防止MYL3丢失，引起小鼠软骨细胞衰老和骨关节炎的进展（图）。

MYL3调控CME介导的Notch信号激活和软骨细胞衰老的机制模式图（图片来源：李凯）

该研究揭示了MYL3缺失通过CME介导的Notch信号激活进而诱导软骨细胞衰老的新机制，为软骨细胞衰老调控和骨关节炎的防治提供了新的潜在靶点。