2022年3月28日，基础医学院李茫茫、崔忠凯教授研究团队在Theranostics（影响因子11.556）上，发表了题为“hUC-MSC-mediated recovery of subacute spinal cord injury through enhancing the pivotal subunits β3 and γ2 of the GABA_A receptor”的研究论文。李茫茫教授和崔忠凯教授为共同通讯作者，博士生曹婷婷、硕士生陈欢和博士生黄威平为共同第一作者。

该研究发现了人脐间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells, hUC-MSCs)通过靶向γ-氨基丁酸A受体(γ-aminobutyric acid type A receptor, GABA_AR)的特定亚基治疗脊髓损伤的新机制。

利用鞘内移植hUC-MSCs治疗亚急性不完全脊髓损伤大鼠模型，通过对移植前后不同时间点的大鼠脊髓样本进行转录组测序和比较分析，发现hUC-MSCs移植可以显著逆转SCI造成的脊髓转录谱的改变，包括激活神经再生相关基因和抑制炎症和胶质瘢痕形成相关的基因。为了找寻促进SCI修复的新靶点，研究者聚焦于被hUC-MSCs显著激活的5种主要在脊髓神经元中表达的GABA_A受体亚基，包括Gabra1, Gabra3, Gabra5, Gabrb3和 Gabrg2。GABA_A受体是由5个亚基构成的GABA门控跨膜氯离子通道。在正常的成熟神经元中，K⁺/Cl⁻共转运体2(K⁺-2Cl⁻-co-transporter 2, KCC2)的高表达能够维持细胞内的氯离子浓度([Cl⁻]_i)在较低的水平，GABA与GABA_A受体结合后驱使Cl⁻从胞外流入胞内，从而使神经元处在超极化状态，抑制神经元的兴奋。脊髓损伤导致KCC2表达下降，导致胞内Cl⁻浓度升高，从而使GABA的抑制性作用转变为兴奋性作用，引起神经元的去极化。利用腺相关病毒(Adeno-associated virus, AAV)介导的神经元特异性表达系统，研究者在大鼠模型中对5种GABA_A受体亚基进行了功能筛选，结果发现只有β3和γ2亚基具有类似细胞移植促进脊髓损伤修复的功能。基于GABA_AR和KCC2协同维持神经元的兴奋/抑制平衡的理论，研究者在损伤的大鼠神经元中分别采用同时表达Gabrb3和 KCC2以及Gabrg2和KCC2两种策略，结果发现GABA_A受体关键亚基和KCC2联合表达可以进一步提升修复效果。通过在间充质干细胞中过表达或抑制脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)，研究者在体外和体内进一步证实hUC-MSCs通过分泌BDNF促进受损脊髓神经元表达GABA_A受体和KCC2。

综上所述，该研究不仅揭示了间充质干细胞治疗SCI的新机制，为脊髓损伤修复提供了新的特异靶点；而且提出了联合靶向GABA_A受体关键亚基和KCC2，恢复损伤神经元兴奋/抑制平衡的新策略；并且提示MSCs可作为筛选有效治疗SCI靶基因的细胞模型。

全文链接：https://www.thno.org/v12p3057.htm