近日，医学遗传学教研室赵存友团队在Nature Communications上，在线发表了题为Gain of Alternative Allele Expression of LINC02449 at rs149707223 in Schizophrenia and Bipolar Disorder: Inducing Synaptic Transmission and Behavioral Deficits in Mice的论文，揭示了从非编码遗传变异到行为异常——等位基因特异性表达参与的精神疾病新机制。

研究人员以表型不一致的同卵双胞胎（即一方健康、一方患病）为研究对象，通过整合基因组和转录组等多组学数据，系统筛选出多个位于长链非编码RNA(LncRNA)上的遗传变异。研究发现：这些变异在健康双胞胎中多表达主要等位基因，而在患病个体中倾向于表达次要等位基因，呈现出“单等位基因表达转换”现象。该发现不仅解释了同卵双胞胎在相同遗传背景下疾病易感性差异的原因，也为GWAS所揭示的遗传变异对表型贡献异质性提供了表观遗传层面的证据。

在此基础上，进一步针对LINC02449基因上的一个遗传变异rs149707223（C/G）展开功能研究。在过表达次要等位基因G的小鼠模型中，动物表现出社会交往障碍和重复刻板样行为，与患者典型症状高度相似。电生理分析显示：G等位基因表达增加会增强前额叶皮层到伏隔核的兴奋性突触传递，破坏神经环路平衡。该效应与突触调控蛋白CPLX1的上调密切相关。通过基因干预降低小鼠脑内CPLX1水平，可恢复期社会行为与突触功能。该研究不仅揭示了ASE在精神疾病中的重要作用，还提出了lncRNA可能通过直接调控突触相关基因表达影响神经环路与行为的新机制，并为针对非编码区遗传变异的精准干预与药物研发提供了潜在新靶点。

硕士生杨腾飞，博士生刘津铭，硕士生陈洽琪、邓志颖和博士生倪超颖为本文共同第一作者，赵存友教授、王忠局副研究员及曹雄教授为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-64717-z