近日，基础医学院生化教研室毕恩广教授团队在Journal of Clinical Investigation（中科院一区，IF 13.6）上发表了题为A fungal-derived cyclic peptide enhances Th9-mediated antitumor immunity by targeting ZAP70 and SREBP1的研究成果，揭示了灵芝内生真菌来源的天然环肽EpA可通过双靶向方式协同调控TCR信号与脂类合成，有效增强Th9细胞的抗肿瘤功能，为细胞治疗策略的优化开辟了新路径。

附图 天然环肽通过双靶点增强Th9细胞抗肿瘤功能示意图

研究围绕如何在实体瘤治疗中提升T细胞疗法的持久性与效应强度展开。Th9细胞因具有低耗竭、高增殖和良好持久性等特点，被认为在细胞治疗中具有潜在优势。但该细胞因毒性不足、难以充分激活内源性CD8⁺ T细胞，限制了整体抗肿瘤效应。为解决这一问题，团队基于灵芝和美洲大蠊内生真菌代谢产物构建了小分子库，并通过IL-9诱导筛选最终鉴定出具有显著生物活性的天然环肽EpA。

EpA可有效增强Th9细胞分化与效应功能，并在黑色素瘤模型中显著提升抗肿瘤能力，该增强效应依赖CD8⁺ T细胞，提示其可更有效地激活机体内源免疫反应。进一步机制研究显示，EpA通过“双靶双通路”实现Th9功能全面提升：一方面直接增强ZAP70活性，强化ZAP70–MEK–ERK信号促进Th9分化；另一方面抑制脂质代谢因子SREBP1，改善线粒体代谢适应性，使Th9细胞获得更持久而强劲的效应状态。值得强调的是， EpA同样显著提升人源Th9细胞及Th9 CAR-T细胞的抗肿瘤功能，在人源肿瘤模型中表现优异，具有重要转化意义。本研究拓展了天然小分子调控T细胞命运的新思路，为开发免疫增强剂、优化CAR-T等过继细胞治疗策略提供了重要理论基础。

基础医学院博士生赵文丽、临床医学八年制学生周扬、硕士生陈宇洋、博士生孙亦成为本文共同第一作者，毕恩广教授、中医药学院罗奇副教授与大和田智彦教授为共同通讯作者。

文章链接：https://www.jci.org/articles/view/196907