近日，南方医科大学基础医学院肖姗、夏来新团队，联合广东药科大学沈娟，在The Journal of Clinical Investigation（IF = 13.6）上，在线发表了题为“m6A deficiency induces dopaminergic neurodegeneration and progressive parkinsonism through a pathogenic loop with mitochondria”的研究论文，揭示了m⁶A修饰缺失与线粒体功能障碍之间形成的致病性反馈环路，为帕金森病的发病机制提供了全新的表观调控视角，并提出了基于RNA甲基化修复的干预策略。

帕金森病（PD）作为第二大神经退行性疾病，其黑质多巴胺能（DA）神经元的进行性丢失是核心病理特征。尽管已知遗传因素与环境因素共同参与发病，但驱动疾病缓慢进展的关键上游机制仍不明确。近年来，表观转录组学调控在神经科学领域崭露头角，其中N6-甲基腺苷（m⁶A）作为最丰富的mRNA修饰，其在PD中的作用尚处于起步阶段。

研究人员首先在小鼠MPTP PD模型中检测了不同脑区的m⁶A水平，发现黑质区m⁶A水平显著降低。通过对PD患者黑质区snRNA-seq数据分析，发现黑质DA神经元中m⁶A甲基转移酶METTL3表达下调，去甲基酶ALKBH5表达上调，提示PD中可能呈现低甲基化特征。在此基础上，团队筛选并鉴定了一例PD患者中特有的METTL3 p.K480R杂合突变。功能实验证实：该突变虽不影响蛋白定位，但显著削弱了METTL3与METTL14的相互作用，导致m⁶A水平下降。

为模拟这一病理过程，团队构建了Mettl3^K480R/+敲入小鼠。这种模型表现出年龄依赖性的METTL3减少、m⁶A低甲基化，进而引发DA神经元丢失、磷酸化α-突触核蛋白积累以及左旋多巴响应的运动与非运动障碍，成功复刻了PD的渐进性病程。DAT-Cre介导的DA神经元特异性Mettl3条件性敲除小鼠也复刻了PD的表型。

附图 m6A修饰缺失与线粒体功能障碍之间形成的致病性环路示意图

在机制探索层面，本研究揭示了m⁶A调控线粒体稳态的全新通路。m⁶A缺陷导致线粒体转录因子A（Tfam）mRNA的3'UTR区域m⁶A修饰缺失，通过依赖于YTHDF1的机制降低了TFAM的翻译效率，进而引起mtDNA减少、mtROS水平升高及呼吸链功能受损。更为重要的是，研究团队发现了一个双向放大的致病环路：m⁶A缺乏损害线粒体功能，而线粒体功能障碍（MPTP或Rotenone诱导的复合物I抑制）产生的过量ROS又反过来加速METTL3蛋白的降解，进一步加剧m⁶A修饰的缺失。这种恶性循环可能是推动PD慢性进展的关键动力。

基于上述机制，研究人员尝试打破这一环路。他们发现临床药物S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）作为甲基供体，能够有效恢复模型小鼠脑内的m⁶A水平，修复TFAM表达与线粒体功能，并最终显著改善了小鼠的PD症状。此外，该研究还证实了在MPTP诱导的PD模型中，SAMe同样具有神经保护作用。

综上，该研究确立了m⁶A修饰失调是PD发病机制中的重要一环，创新性提出了“m⁶A-线粒体”致病反馈环路的概念，并建立了具有疾病进展特征的小鼠模型。这不仅加深了学界对PD表观调控基础的理解，也为开发针对RNA甲基化失衡的PD治疗新策略提供了坚实的理论依据和潜在的分子靶点。

南方医科大学基础医学院博士生、珠江医院博士后刘笋，基础医学院博士生任啟焕，广州金域公司莫桂玲博士为本文共同第一作者，南方医科大学基础医学院肖姗教授、广东药科大学沈娟教授及南方医科大学基础医学院夏来新教授为共同通讯作者。

全文链接：https://www.jci.org/articles/view/197183