近日，基础医学院肿瘤研究所樊俊兵教授团队，在Advanced Materials（一区，IF: 26.8）在线发表了题为“Lemon-Derived Extracellular Vesicles Engineered Oral Capsules for Enhanced Colorectal Cancer Chemotherapy by Mechanical Stress-Induced Intestinal Epithelial Barrier Opening”的研究论文，开发了基于柠檬细胞外囊泡的口服微胶囊，提出通过调控细胞应激响应实现生理屏障可逆性开放的全新递药策略，显著增强了结直肠癌化疗疗效。

结直肠癌是消化系统中发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤。口服给药因其便捷、无创且临床接受度高，已成为结直肠癌治疗中广泛应用的给药途径。然而，肠粘膜屏障和肠上皮屏障的存在严重限制了药物的吸收效率，导致绝大多数药物难以有效进入体内并富集于肿瘤组织，进而影响化疗疗效。近年来，纳米药物递送系统在提升药物跨屏障能力方面展现出明显优势，例如通过受体介导的转运或高通透性和滞留效应（EPR效应）增强药物渗透。然而，大多数纳米颗粒在胃肠道中易被分解，并随体液排出体外，仅有少量能够真正穿越肠上皮屏障并发挥治疗作用。因此，如何高效突破肠粘膜屏障与上皮屏障、提高药物递送效率，仍是当前结直肠癌治疗亟待解决的临床问题。

针对上述问题，团队从生命系统的“应激响应”现象中获得启发：当细胞受到外界刺激时，会通过细胞骨架重排等方式改变自身结构，进而引起细胞间连接的松弛或重构。

据此，团队设计并构建了一种基于水果柠檬来源的细胞外囊泡的口服胶囊药物递送系统。该系统利用柠檬细胞外囊泡在水包油包水（W/O/W）双乳液界面自组装，将化疗药物卡培他滨封装于液滴内核，形成基于柠檬细胞外囊泡的液滴胶囊（直径40–120微米）。液滴胶囊在肠道中表现出优异的稳定性和滞留能力。由于液滴胶囊尺寸远大于肠上皮细胞，当这些“庞然大物”粘附于肠黏膜表面时，能够诱发细胞产生显著的应激响应，导致细胞骨架重排及紧密连接蛋白（如ZO-1）表达下降，从而实现肠上皮屏障的可逆性开放，显著促进了药物穿越屏障并富集于肿瘤组织的能力。

结果显示：卡培他滨在肿瘤组织中的活性代谢产物5-氟尿嘧啶（5-FU）浓度显著提高：与游离药物相比提升约13倍，与传统纳米药物相比提升约6倍，从而显著增强了抗肿瘤疗效，延长了荷瘤小鼠的生存期。

附图 柠檬来源细胞外囊泡工程化口服胶囊（EVOC）跨越肠上皮屏障实现药物递送的示意图

综上，该研究利用尺寸远大于肠上皮细胞的柠檬细胞外囊泡液滴胶囊，诱导细胞产生应激响应，进而实现肠上皮屏障可逆性开放，显著增强了药物穿越生理屏障及深层次渗透至肿瘤组织的能力，为胃肠道肿瘤的口服治疗提供了新思路。

南方医科大学基础医学院博士生郝向荣、李颖，硕士生周厚旺为本文共同第一作者，樊俊兵教授和王莺研究员为共同通讯作者。

全文链接：http://doi.org/10.1002/adma.72981