近日，南方医科大学基础医学院病理学系梁莉教授团队在国际权威期刊Cancer Communications（一区，影响因子20.1）上，在线发表了题为 ”Local TSH/TSHR signaling promotes CD8⁺ T cell exhaustion and immune evasion in colorectal carcinoma” 的研究论文。

结直肠癌免疫检查点阻断（ICB）疗法主要适用于基因错配修复或微卫星高度不稳定型患者，然而这部分患者只占结直肠癌晚期人群的5%左右，且PD-1/PD-L1阻断治疗的有效率只有30%~50%。ICB疗法主要通过恢复耗竭的CD8⁺ T细胞的功能来清除肿瘤细胞。因此，探讨肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞耗竭的分子机制对发现新的免疫治疗靶点、提高肿瘤免疫治疗效果具有重要意义。在本文中，作者首先应用免疫组化、免疫荧光及流式细胞术等方法发现TSHR在结直肠癌微环境CD8⁺ T细胞中高表达，TSH/TSHR信号通路促进CD8⁺ T细胞功能耗竭。在CD8⁺T细胞中敲除TSHR可抑制其功能耗竭，并通过cAMP/PKA/ CREB信号通路抑制免疫检查点受体的表达。此外，结直肠癌细胞通过外泌体途径分泌TSHR，使CD8⁺ T细胞中的TSHR表达水平增加，从而导致肿瘤微环境中的免疫抑制。结直肠癌中TSHR的表达水平可预测免疫治疗疗效。另一方面，作者发现髓源性抑制细胞（MDSCs）是结直肠癌中TSH的主要来源。该研究揭示了内源性TSH/TSHR信号在CD8⁺ T细胞功能耗竭和结直肠癌免疫逃逸中的关键作用，TSHR可作为预测结直肠癌免疫治疗疗效的分子标记物。

附图 结直肠癌微环境中TSH/TSHR信号通路促进CD8⁺ T细胞耗竭和免疫逃逸的分子机制示意图

病理学系博士后曾思思、博士生胡慧玲、博士生李志洋、硕士生胡启为本文共同第一作者，梁莉教授、王志章教授为共同通讯作者。

全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12605