近日，基础医学院余潇、白晓春团队在eLife杂志（中科院一区, IF= 8.713）以Reviewed Preprint发表了以“Vangl2 suppresses NF-κB signaling and ameliorates sepsis by targeting p65 for NDP52-mediated autophagic degradation”为题的研究成果，揭示了p65分子受VANGL2调控发生选择性自噬降解从而缓解脓毒症进程的全新机制。

脓毒症sepsis是机体在感染情况下所发生的系统性过度炎症反应。促炎细胞因子在脓毒症的发生发展过程中起着极其重要的作用。临床上，通常以患者血清中IL-6、TNF-a等促炎细胞因子的浓度作为衡量脓毒症进程的重要指标。NF-kB信号通路对于促炎细胞因子的产生至关重要。既往研究表明，调控p65分子对于NF-kB通路的活化乃至脓毒症的治疗具有重要的临床意义。而转录后修饰，如磷酸化、乙酰化、泛素化等，参与调控p65及NF-kB通路的活化。其中泛素化可通过降解p65分子抑制NF-kB通路的活化。泛素化修饰的蛋白质可通过蛋白酶体或自噬-溶酶体途径发生降解，但现阶段对于p65泛素化降解的研究主要集中于蛋白酶体途径，且对于p65自噬-溶酶体降解的认识甚少。

VANGL2作为平面细胞极性通路中的关键分子，在机体稳态、发育和组织器官修复过程中发挥着重要作用，课题组前期研究发现VANGL2调控间充质干细胞的成骨分化（Gong et al，Developmental Cell，2021），且在该研究中还发现VANGL2与IL-1R-MyD88通路之间的潜在联系，提示VANGL2可能参与调控炎症相关信号通路。本研究中发现在LPS诱导的sepsis模型中Vangl2ΔM小鼠与WT小鼠相比，生存率得到了改善。进一步体外实验发现LPS刺激可促进VANGL2的表达；而敲除VANGL2可促进NF-kB通路的活化并上调下游促炎细胞因子的分泌。且VANGL2过表达可抑制LPS刺激后NF-kB通路的活化。进一步，研究者发现VANGL2与p65之间存在直接相互作用，VANGL2通过选择性自噬降解破坏p65蛋白稳定性，从而抑制NF-kB通路的活化。机制上，VANGL2促进E3泛素连接酶PDLIM2催化p65发生K63泛素化修饰，选择性自噬识别受体蛋白NDP52通过K63类型的泛素链识别p65并将其输送至自噬溶酶体中进行降解，进而抑制了NF-kB通路的激活，缓解脓毒症进程。

图. VANGL2通过选择性自噬调控p65的机制

综上，该研究揭示了非经典免疫调控分子VANGL2对于sepsis模型中NF-kB通路调控的全新机制，为sepsis的治疗提供了新的靶点。

南方医科大学第五附属医院卢键森博士后、基础医学院张佳环博士、粤北人民医院江华基博士后及基础医学院胡志强博士为本文的共同第一作者，免疫学教研室余潇教授和细胞生物学教研室白晓春教授为本文共同通讯作者。

全文文章： https://elifesciences.org/reviewed-preprints/87935