7月31日，我院细胞生物学教研室周爱冬教授团队以“SEC61G assists EGFR-amplified glioblastoma to evade immune elimination”为题在著名期刊PNAS报道了EGFR扩增GBM免疫逃逸新机制以及联合治疗新策略。

胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）是一种浸润性最强、致死率最高的原发脑肿瘤，目前采用的手术切除结合放化疗标准疗法，生存期仅有14个月左右。高度免疫抑制微环境是GBM的重要特征，这导致GBM对anti-PD1/PD-L1等免疫治疗不敏感。表皮生长因子受体（EGFR）在超过60%的GBM中均存在扩增或突变，并且是GBM发生和进展的关键因素。尽管靶向EGFR被认为是GBM最具前景的治疗策略，然而大量的临床研究表明GBM病人对EGFR靶向抑制剂（EGFR-TKI)不敏感，临床效果极为有限。

基因扩增或缺失往往导致其临近基因的共扩增或共缺失，这些临近基因也可能是肿瘤发生和进展的重要原因。该研究通过对EGFR所在的7p11基因座位相邻基因进行siRNA筛选，鉴定SEC61G基因在调控CD8⁺ T细胞肿瘤杀伤活性中具有重要作用。分析发现SEC61G在超过70%的EGFR扩增GBM中均存在扩增，并类似EGFR在GBM中显著上调表达。进一步研究表明，SEC61G作为转位蛋白复合体SEC61的重要亚基，能调控免疫检查点配体PD-L1和PVR等分子的内质网转位、N-糖基化和泛素化，从而促进它们的蛋白稳定。敲低或抑制SEC61G能促进T细胞浸润和抗肿瘤免疫活性，从而抑制GBM发生。此外，靶向SEC61并联合EGFR-TKI能抑制GBM细胞增殖，并同时激活抗肿瘤免疫，从而有效抑制GBM并延长GBM负瘤小鼠的生存。该研究揭示了EGFR扩增GBM和肺癌高度免疫抑制微环境形成的重要机制，靶向SEC61G并联合EGFR-TKI将为EGFR扩增肿瘤提供新的联合治疗途径。

博士生曾坤林、博士后曾宇以及硕士生詹宏潮为论文的共同第一作者，南方医院宋烨教授团队在GBM样本方面提供了重要支持。该研究得到国家自然科学基金、广东省自然科学基金以及南方医科大学高水平大学建设经费支助。

撰稿人： 陈晓霞