近日，南方医科大学基础医学院细胞生物学教研室周爱冬课题组联合广东省人民医院杨勇和周东课题组，在Cell Reports Medicine（一区，IF:14.3) 上，发表题为“Targeting the HSP47-Collagen Axis Inhibits Brain Metastasis by Reversing M2 Microglial Polarization and Restoring Anti-Tumor Immunity”的研究论文。

脑转移是实体肿瘤致死的首要因素，总体上超过20%的肿瘤患者最终会进展成脑转移，其中肺癌（20%-50%）、乳腺癌（5%-20%）和黑色素瘤（7%-16%）是导致脑转移的主要原发肿瘤。近年来尽管系统性治疗手段包括手术切除、放化疗、靶向和免疫治疗的综合应用，肿瘤病人脑转移后2年生存期低于10%，成为肿瘤病人生存的重大威胁。因此，揭示肿瘤脑转移的发生机制并针对关键靶点开发新的治疗策略具有重要意义。

肿瘤脑转移是一个高度特异和选择性过程，肿瘤细胞侵入中枢神经系统后，面临着与原发部位根本不同的高度复杂的大脑微环境，包括细胞成分、基质组成和免疫免疫微环境。肿瘤细胞通过不同机制阻断或逃避抗肿瘤免疫反应是成功转移定植和生长的关键决定因素。然而，脑侵入的转移肿瘤细胞如何塑造高度免疫抑制微环境很大程度上仍不清楚。

该研究通过小鼠循环体内筛选建立了肺癌/乳腺癌特异性脑转移细胞株，结合原发肿瘤及配对脑转移瘤的单细胞测序分析以及病理组织的IHC分析，鉴定了细胞外基质蛋白HSP47 (SERPINH1)在脑转移瘤肿瘤细胞中显著上调。HSP47作为特异性分子伴侣蛋白介导肿瘤细胞Collagen分泌并在脑转移灶沉积，Collagen通过结合microglia细胞表面α2β1 integrin促进microglial的M2极化，并分泌大量炎症抑制因子，从而抑制T细胞抗肿瘤免疫活性。此外，研究发现小分子药物Col003能有效穿透血脑屏障，并通过抑制HSP47 介导的Collagen沉积重塑脑抗肿瘤免疫微环境，延缓脑转移进程。在此基础上，Col003显著提升PD-L1 mAb免疫治疗的效果，延长脑转移荷瘤小鼠生存。综上所述，该研究揭示了HSP47介导的Collagen沉积在塑造脑免疫抑制微环境和脑转移中的关键作用，为脑转移瘤的治疗提供了潜在重要策略。

南方医科大学基础医学院博士生王力，硕士生李翠莹、詹宏潮为本文共同第一作者，南方医科大学周爱冬、广东省人民医院神经外科杨勇和周东为共同通讯作者。

全文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00202-7