近日，我校基础医学院病理学系林洁教授团队在国际知名期刊《Advanced Science》发表题为“Abnormal β-Hydroxybutyrylation Modification of ARG1 Drives Reprogramming of Arginine Metabolism to Promote the Progression of Colorectal Cancer”的研究论文。揭示了ARG1蛋白β-羟基丁酰化（Kbhb）修饰驱动精氨酸代谢重编程调控结直肠癌进展的新机制，阐明了蛋白质翻译后修饰与代谢重编程的交互网络，并为结直肠癌提供了基于精氨酸代谢干预的潜在联合治疗策略。

结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，具有高发病率和死亡率。精氨酸代谢异常是结直肠癌的代谢特征之一，但其重编程机制及如何增强肿瘤恶性表型尚不明确。蛋白质翻译后修饰（PTMs）作为调控蛋白质功能的核心机制，在肿瘤代谢中扮演关键角色。然而目前对于代谢重编程与PTMs之间的动态互作网络如何驱动结直肠癌尚不完全清楚。

在该研究中，研究团队发现精氨酸水平和精氨酸酶-1（ARG1）在结直肠癌中上调并促进肿瘤进展，但其致癌作用不依赖于酶活性。进一步探讨ARG1非酶促作用机制，结果发现结直肠癌中ARG1蛋白的β-羟基丁酰化（Kbhb）修饰水平降低。β-羟基丁酸（BHB）处理可促进ARG1 Kbhb，且显著抑制结直肠癌细胞增殖、侵袭和迁移。由此推断结直肠癌中低Kbhb水平的ARG1促进CRC进展。进一步证实P300是ARG1 Kbhb修饰的"writer"，且ARG1第313位赖氨酸（K313）的Kbhb修饰增强其与SLC3A2的相互作用，促进精氨酸外排并抑制结直肠癌生长。在此基础上，研究团队进一步评估BHB联合ARG1抑制剂对结直肠癌生长的联合治疗效果。结果发现BHB或者ARG1抑制剂单独给药均能有效抑制裸鼠异种移植模型皮下肿瘤生长，BHB联合ARG1抑制剂给药显示出更强的抑瘤效果，并且没有观察到明显的毒副作用。

本研究成果不仅证实ARG1在结直肠癌精氨酸代谢重编程中的核心作用，还为开发针对结直肠癌精氨酸代谢的治疗策略提供了实验依据。该研究从肿瘤代谢重塑及表观遗传修饰角度揭示结直肠癌发生发展的分子机制并探索联合干预结直肠癌的新方法，为结直肠癌防治提供新视角、新策略。

本项研究得到国家自然科学基金项目和广东省自然科学基金项目等资助。南方医科大学基础医学院病理学系林楚曼博士、李志洋博士、朱晓彤硕士和周婉冰硕士为该论文共同第一作者。南方医科大学基础医学院病理学系林洁教授为通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202502402