化学动力疗法(CDT)能有效地诱导肿瘤免疫原性细胞死亡(ICD)，是提高免疫治疗疗效的一种十分具有前景的策略。然而，CDT调控ICD效率的机制尚不清楚，这远远地限制了其临床应用。

近日，口腔医院冯晓黎博士与南方医院及药学院合作，自主构建了一种具有“自供给过氧化氢/近红外二区依赖升温/钙超载”功能的纳米复合材料((Cu₂Se-CaO₂)@LA)。相关内容以“Mitochondria-associated ER stress evokes immunogenic cell death through the ROS-PERK-eIF2 α pathway under PTT/CDT combined therapy”为题发表于中科院小类1区的Acta Biomaterialia 杂志，该杂志为材料科学TOP期刊。该研究提出了一种具有前景的提高肿瘤免疫治疗效率的策略，并为未来纳米粒子结合免疫治疗的研究和设计改进提供了新的见解。

人类每年新增1400万癌症诊断病例，全球每年超过800万人死于癌症，化疗是干预肿瘤进展的经典方案，然而传统单一治疗手段可诱导癌细胞化疗耐药，进而引起肿瘤复发等不良结局。近年来，以程序性细胞死亡1/程序性细胞死亡配体1（PD-1/PD-L1）为代表的免疫检查点阻断药物可通过结合T淋巴细胞表面PD-1抗原，增加T细胞对肿瘤细胞的识别及杀伤效应，是目前癌症治疗的重要突破。然而大部分实体肿瘤免疫微环境中局部缺乏表达PD-1抗原的肿瘤浸润性淋巴细胞，故免疫检查点阻断药物在这类“冷肿瘤”中收效甚微。因此开发新的策略来重塑肿瘤免疫微环境、指导更高效癌症治疗迫在眉睫。

研究表明：肿瘤细胞的免疫原性死亡（ICD）可释放大量细胞损伤相关分子模式（DAMPs），进而有效促进宿主抗原递呈细胞对肿瘤抗原的递呈能力，促进细胞毒性T细胞在肿瘤组织内的浸润，提高免疫治疗应答率。化学动力疗法（CDT）是一种新兴癌症治疗策略，在肿瘤酸性微环境下，细胞中内源性过氧化氢（H₂O₂）在金属催化剂存在的前提下，发生芬顿或类芬顿反应并产生大量的羟基自由基（•OH），继而氧化损伤脂质、蛋白质和DNA等最终诱导肿瘤细胞ICD，但CDT的效率严重受限于肿瘤微环境中低下的H₂O₂浓度。有感于此，本研究研发了一种月桂酸改性的硒化亚铜（Cu₂Se）纳米复合物，其可在近红外二区（NIR-II）激发下产热熔融（PTT策略），暴露出过氧化钙（CaO₂）颗粒，CaO₂则与水进一步反应生成H₂O₂和Ca²⁺。随着H₂O₂浓度的提升，Cu₂Se可进一步发挥其类芬顿效应在肿瘤局部产生大量ROS、诱导线粒体损伤；Ca²⁺的释放则引起细胞内钙超载、同步损伤线粒体。本研究进一步发现：增强的CDT和钙超载还可破坏线粒体相关的内质网膜（MAMs）的结构，激活PERK介导的真核细胞启动因子2α（eIF2α）磷酸化途径，引起内质网应激（ER）相关ICD，重塑肿瘤免疫微环境。总之，我们证明了在NIR-II暴露和H₂O₂自共给下的增强CDT策略可以通过诱导线粒体相关的内质网应激来诱导广泛的ICD，这是一种高效和且有前景的ICD扩增和肿瘤免疫治疗的策略。

综上所述，该研究构建了一种结合Cu₂Se和CaO₂的纳米药物递送系统，通过相互促进、相互增强的“光热/化学动力/自产过氧化氢/钙超载” 协同治疗策略，诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，是一种有望提高肿瘤患者免疫应答有效率的潜在策略。

(Cu₂Se-CaO₂)@LA NPs H₂O₂ 使用PTT &CDT 策略诱导免疫原性肿瘤细胞死亡的示意图