近日，我校基础医学院张璐、张琳团队在Brain杂志（中科院1区）发表了题为“Cdc42GAP deficiency contributes to the Alzheimer’s disease phenotype”的研究论文。南方医科大学基础医学院博士肖彬、祝梦娟为共同第一作者，张璐、张琳教授为共同通讯作者。

阿尔兹海默病（AD）是目前世界范围内发病率第一的神经退行疾病。Cdc42属于小G蛋白Rho家族，Cdc42GAP是Cdc42活性的负调控因子，调控其从活性状态转化为非活性状态。研究团队引入了Cdc42持续激活突变小鼠（Cdc42GAP^+/-，GAP）及阿尔茨海默病模型小鼠APP/PS1（AD），同时将两株小鼠杂交获得GAP/AD杂合小鼠，发现4月龄GAP小鼠出现学习能力下降、认知功能损伤，同时伴有神经元衰老、树突棘密度降低，GAP/AD小鼠损伤更严重，并且随年龄增加11月龄的GAP小鼠、GAP/AD小鼠损伤进一步加重。与此同时，发现11月龄GAP小鼠海马及皮质区出现与AD小鼠相似的Tau蛋白过度磷酸化及Aβ沉积，且GAP/AD杂合小鼠进一步加重。在细胞水平上，制备了Cdc42组成型激活和显性负效突变慢病毒，在小鼠海马及皮质原代神经元中验证了Cdc42持续激活参与调控神经元衰老、Tau蛋白过度磷酸化及树突棘密度丢失。

为了进一步阐明Cdc42持续激活诱导小鼠出现AD样症状及表型的机制，研究团队对11月龄GAP小鼠海马脑区进行了定量磷酸化修饰组学及蛋白组学的分析和验证，结果显示GAP小鼠海马区糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）活性增高，表现在其9位点及389位点磷酸化水平降低、216位点磷酸化水平升高，上述研究提示Cdc42持续激活可能通过激活GSK-3β 介导AD样表型的发生发展。有意义的是，研究团队在AD患者大脑皮质病理标本中验证了Cdc42通路的激活及GSK-3β活性的增加。该研究揭示了Cdc42通路参与调控AD发生发展的关键机制，为AD的治疗提供新靶点。

研究团队近年围绕小G蛋白Rho家族对神经精神疾病突触可塑性调控机制展开研究。先后报道Cdc42通路在药物成瘾记忆突触可塑性及成瘾相关行为中发挥重要作用（Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, Biol Psychiatry, Theranostics），并且Cdc42通路参与调控帕金森病突触重塑和行为异常（Aging Cell）。上述研究提示小G蛋白 Rho家族在神经精神疾病中功能的多样性与复杂性，及作为药物靶标的重要意义。

附图 Cdc42通路介导AD样表型的发生发展