作者： 来源： 阅读量： 发布时间：2023-06-15 17:35:34
化学动力学疗法（Chemodynamic Therapy, CDT）是一种新兴的癌症治疗手段，它利用金属与过氧化物之间的芬顿/类芬顿反应产生高反应活性的羟基自由基（•OH），从而达到高效杀死肿瘤细胞的目的。铁死亡疗法（Ferroptosis Therapy, FT）是一种与CDT相似但不同的肿瘤治疗方法，它利用包括芬顿/类芬顿反应在内的一切方法产生包括•OH在内的一切活性氧自由基（ROS）。因此，CDT也是一种FT。然而，肿瘤细胞内芬顿试剂浓度相对较低、H2O2含量有限且肿瘤微环境（TME）的酸性不强，这些因素都不利于肿瘤细胞内ROS的生成。另外，肿瘤内源性抗氧化系统（如：高表达的谷胱甘肽GSH）也会造成FT疗效不佳。
我校生物医学工程学院沈折玉教授课题组长期聚焦于磁共振成像（MRI）造影剂及其肿瘤铁死亡治疗应用研究，本研究提出了一种在肿瘤原位产生ROS风暴的策略，并成功应用于肿瘤高效铁死亡治疗。具体地，沈折玉教授及课题组成员设计将FDA批准的抗雌激素药物他莫昔芬（TAF）通过“电荷辅助锚定”方法装载入HMON的空腔，并使用过氧化铜纳米颗粒（CuP）来封堵HMON的介孔孔道（小于5 nm），在制得的TAF-HMON-CuP纳米粒表面进一步修饰聚乙二醇-聚（烯丙胺）-二甲基马来酸酐（PEG-PAH-DMMA）与Gd3+的螯合物（PPDG），从而制得TAF-HMON-CuP@PPDG纳米粒（图1a）。体外和体内实验结果均验证了该策略能在肿瘤细胞内特异性产生ROS风暴，并实现了小鼠乳腺癌的高效铁死亡治疗。该研究成果以“Tumor-Generated Reactive Oxygen Species Storm for High-Performance Ferroptosis Therapy”为题发表于ACS Nano期刊（影响因子18.027，中科院小类一区）。
图1. TAF-HMON-CuP@PPDG纳米粒的构建及其用于肿瘤高效FT的机理示意图
由于弱酸性的TME可以触发PEG-PAH-DMMA的电荷由负转正，TAF-HMON-CuP@PPDG因而具有理想的肿瘤渗透性和细胞内化行为。当被肿瘤细胞摄取后，TME中的还原性GSH可以启动HMON的降解，导致TAF-HMON-CuP@PPDG中所负载的TAF、CuP和PEG-PAH-DMMA-Gd的特异性释放。释放的TAF作为线粒体复合体I的抑制剂，可以增强糖酵解和乳酸水平，导致肿瘤细胞内酸性增强。增强的H+浓度进一步促进CuP纳米粒的分解，产生Cu2+和H2O2。Cu2+和H2O2之间的类芬顿反应产生ROS和Cu+，而Cu+和H2O2之间的类芬顿反应也可产生ROS和Cu2+，从而形成循环催化效应。此外，Cu2+可与GSH反应产生Cu+和GSSG，进一步提升肿瘤细胞内的氧化应激水平。而TAF导致增加的H+浓度也可加速Cu+和H2O2之间的类芬顿反应，促使肿瘤细胞中产生更多的高毒性•OH。上述所有反应的协同作用可在肿瘤细胞中产生ROS风暴，从而实现肿瘤高效FT。另外，释放出的PEG-PAH-DMMA-Gd可用于肿瘤的T1加权MRI，实时监测FT的治疗进展。
透射电镜（TEM）、元素mapping、zeta电位、比表面积、介孔孔径和X射线光电子能谱（XPS）谱图等实验结果均证实了TAF-HMON-CuP@PPDG纳米粒的成功构建。4T1细胞的激光扫描共聚焦荧光显微镜（LSCM）图像和流式细胞术的分析结果显示，肿瘤细胞的ROS风暴产生机制是通过TAF增强TME酸性、H2O2原位生成、GSH消耗和Cu2+/Cu+循环催化反应的协同作用，揭示了TAF3-HMON-CuP3@PPDG具有可用于肿瘤高效FT的极大应用潜力。体内治疗结果显示TAF-HMON-CuP@PPDG纳米粒能有效抑制肿瘤的生长并延长荷瘤小鼠的存活时间，展现出十分理想的肿瘤铁死亡治疗效果。综上所述，该研究工作充分证明了本文作者提出的ROS风暴策略及其构建的TAF3-HMON-CuP3@PPDG纳米粒可用于肿瘤高效铁死亡治疗，且对正常组织/细胞的毒性很小。
南方医科大学博士研究生黄林、硕士研究生祝骄阳为本文的共同第一作者，南方医科大学沈折玉教授为通讯作者。该项工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、浙江省自然科学基金和广州市重点研发计划等项目的资助。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.3c01369
