近日，免疫学教研室余潇团队在Nature Communications（1区，IF=15.7）上在线发表了题为Palmitoylation of TBK1 enhances type I interferon signaling and strengthens anti-malarial immunity in mice的研究论文，揭示棕榈酰化修饰在调控I型干扰素信号通路及抗疟免疫中的新机制。

疟疾是由疟原虫感染引起的传染性疾病，是全球重大公共卫生挑战之一。据世界卫生组织报告，每年约有2.3亿人感染疟疾，导致近60万人死亡。疟原虫具有种属多样性和复杂生命周期，目前科学界对宿主抗疟感染的免疫应答机制仍认识不足。本研究发现：疟原虫感染通过破坏TBK1棕榈酰化的稳态平衡，抑制宿主的I型干扰素信号通路，从而削弱抗疟免疫反应，实现免疫逃逸。

研究首次鉴定TBK1是关键的棕榈酰化修饰靶点，其第292位半胱氨酸（C292）的棕榈酰化由棕榈酰化转移酶ZDHHC9催化。在静息状态下，ZDHHC9维持着TBK1的高水平棕榈酰化；然而，在约氏疟原虫N67感染后，宿主细胞内ZDHHC9的表达下调，而去棕榈酰化酶APT2则被I型干扰素信号反馈性地上调。APT2与TBK1结合并介导其去棕榈酰化，这一过程促进了E3泛素连接酶TRIM27在TBK1的K251和K372位点进行K48连接的多聚泛素化修饰。泛素化的TBK1进而被货物受体识别，并通过选择性自噬途径被降解，最终导致IFN-I信号通路被抑制。进一步结果表明，使用APT2的特异性抑制剂ML349能够有效恢复TBK1的棕榈酰化水平与蛋白稳定性，显著提升疟原虫感染小鼠的I型干扰素应答和生存率。

综上，团队不仅揭示了一种新的宿主抗疟免疫调控机制，还提出靶向APT2-TBK1轴可作为疟疾治疗新策略，并为I型干扰素异常相关免疫性疾病提供潜在干预靶点。

附图 抗疟疾免疫应答中TBK1棕榈酰化修饰调控机制图

基础医学院免疫学教研室博士生韩锺鑫、硕士生熊思怡、博士生曾珂和硕士生萧梓龙为本文共同第一作者，余潇教授为通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65081-8