近日，高天明院士、陈翌华教授团队在 The Journal of Neuroscience 在线发表了题为“ATP Release Deficiency through Astrocytic Connexin 43 in the Dorsal Hippocampus Promotes Depressive- and Anxiety-Like Behaviors”的研究论文，系统揭示了背侧海马（dorsal hippocampus, dHIP）中星形胶质细胞Connexin 43（Cx43）介导的ATP释放降低在抑郁样与焦虑样行为发生中的关键作用。

重度抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）是一种高患病率、高致残率的精神疾病，常伴随焦虑症状，严重威胁人类健康。尽管已有研究提示海马功能异常与抑郁发生密切相关，但背侧海马在情绪障碍中的作用机制仍不清楚，尤其是星形胶质细胞在其中的功能尚未被系统阐明。已有研究表明，星形胶质细胞释放的ATP在维持神经网络稳态中发挥重要作用，而Cx43是其关键通道蛋白之一，但其是否参与抑郁—焦虑共病的调控仍缺乏直接证据。

研究团队首先利用慢性社会失败应激（chronic social defeat stress, CSDS）模型模拟抑郁样状态，发现：仅在敏感小鼠的dHIP中，Cx43蛋白表达及细胞外ATP水平均显著降低，而腹侧海马未出现类似变化。进一步分析显示：dHIP中Cx43水平与小鼠的社会互动指数呈显著正相关，提示该分子可能在抑郁样行为的发生中发挥关键作用。

为验证其因果关系，研究人员构建了星形胶质细胞特异性Cx43条件性敲除小鼠。结果显示：Cx43敲除鼠显著降低了背侧海马的细胞外ATP水平，并引发一系列抑郁样和焦虑样行为。同时，双光子成像结果表明，Cx43敲除鼠削弱了星形胶质细胞网络中ATP释放及钙信号的空间传播能力，并伴随星形胶质细胞形态复杂性的下降。进一步机制研究：向背侧海马局部给予ATP-γS能够有效逆转Cx43敲除小鼠的抑郁样和焦虑样行为，提示ATP信号缺失是行为异常的关键环节。相反，单独过表达Cx43并不足以完全纠正行为表型，只有在联合抑制胞外ATP降解的情况下，才能有效恢复细胞外ATP水平并改善情绪行为。这一结果揭示了Cx43介导的ATP释放与降解之间的动态平衡对维持情绪稳态具有关键意义。

综上，该研究首次系统阐明了背侧海马星形胶质细胞中Cx43介导的ATP信号在抑郁与焦虑共病中的核心作用，揭示了星形胶质细胞调控情绪行为的新机制。该发现不仅加深了人们对情绪障碍神经生物学基础的理解，也为靶向星形胶质细胞及其ATP信号通路的干预策略提供了重要理论依据。

南方医科大学基础医学院/粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心的汪梦灵博士和胡剑博士为本文共同第一作者，高天明院士和陈翌华教授为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1063-25.2025