作者： 来源： 阅读量： 发布时间：2022-08-12 10:44:17
铁死亡是一种铁依赖的以细胞内活性氧（ROS）累积为特征的程序性细胞死亡。在该过程中，Fe2+/Fe3+通过与过氧化氢（H2O2）发生芬顿反应而产生ROS。近年来，新兴的铁基纳米材料被广泛开发用于肿瘤铁死亡治疗（FT）。然而，由于肿瘤细胞中H2O2含量有限、芬顿反应速率相对较低以及活性谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4），铁基纳米材料的肿瘤FT很难收到理想的疗效。因此，急需开发可同时提高肿瘤细胞内H2O2水平、加速芬顿反应速率和降低GPX4活性的新型纳米材料，从而诱导高效肿瘤FT。
南方医科大学沈折玉教授课题组长期聚焦于磁共振成像(MRI)造影剂及其肿瘤铁死亡治疗应用研究，在近期工作基础上（Nanoscale Horiz. 2022, 7, 403-413; Nano Letter. 2021, 21, 9551-9559; Adv. Mater. 2021, 33, 2007768; Small 2020, 16, 1906870; Biomaterials 2020, 244, 119979; Biomaterials 2020, 235, 119783; ACS Nano 2020, 14, 7-11; Nat. Commun. 2019, 10, 1241; Small 2019, 15, 1903422; ACS Nano 2018, 12, 11355-11365; ACS Nano 2018, 12, 8129-8137; Adv. Mater. 2018, 30, 1803163; Adv. Mater. 2018, 30, 1704007; ACS Nano 2017, 11, 10992-11004），受物理学中“回旋加速器”概念的启发，沈折玉教授课题组提出了回旋加速肿瘤细胞中ROS生成的新概念，以实现高效肿瘤FT。沈折玉教授带领课题组成员设计并开发了一种自组装纳米粒子（即SA-SFN-FGNP），该纳米粒综合利用肿瘤微环境（TME）和内涵体酸性条件、芬顿反应、胱氨酸/谷氨酸逆转运体(System XC-)以及GPX4，在肿瘤细胞中回旋加速ROS的生成，实现了高效肿瘤FT。同时，SA-SFN-FGNP具有非常高的纵向弛豫率（r1, 33.43 mM-1 s-1, 3.0 T），实现了肿瘤FT的MRI可视化。该研究成果以“Cycloacceleration of Reactive Oxygen Species Generation Based on Exceedingly Small Magnetic Iron Oxide Nanoparticles for Tumor Ferroptosis Therapy”为题发表于Small 2022,原文链接： https://doi.org/10.1002/smll.202202705（影响因子15.153）。
在该研究中，以极小磁性氧化铁纳米粒（ES-MIONs）为基础，制备了点式核壳型Fe3O4/Gd2O3复合纳米粒（FGNP），并装载索拉非尼（SFN），随后将功能化聚合物mPEG-PPS-NH2接枝到FGNP表面，通过自组装形成SA-SFN-FGNP纳米粒。SA-SFN-FGNP进入肿瘤细胞后，TME和内涵体酸性条件可以使SA-SFN-FGNP轻微释放SFN和Fe2+/3+。释放的SFN通过抑制System XC-和降低GSH来提高H2O2。H2O2和Fe2+/3+均加速芬顿反应生成ROS，使SA-SFN-FGNP中的疏水性PPS氧化为亲水性，导致SA-SFN-FGNP解体。而该解体又可以进一步显著加速SFN和Fe2+/3+的释放。上述循环导致了肿瘤细胞内ROS的回旋加速生成，从而实现高效肿瘤FT（图1）。
图1. 自组装纳米粒SA-SFN-FGNP的构建及其作用机理示意图
通过检测铁死亡发生过程中的标志物谷胱甘肽（GSH）、GPX4、ROS、脂质过氧化物（LPO）等，对SA2-SFN-FGNP4纳米粒诱导肿瘤细胞铁死亡的机制进行了研究。结果发现SA2-SFN-FGNP4纳米粒可以降低细胞中GSH的水平，诱导细胞产生大量ROS，抑制细胞中GPX4的酶活性，增加细胞中LPO的累积。而上述的标志物变化均可以被铁死亡抑制剂抑制，进一步确定了SA2-SFN-FGNP4纳米粒引起肿瘤细胞死亡的途径为铁死亡（图2）。
图2. 自组装纳米粒子SA2-SFN-FGNP4诱导铁死亡的机理研究
4T1荷瘤小鼠尾静脉注射SA2-SFN-FGNP4（Fe剂量为5.0 mg/kg）的MRI图像中，肿瘤MRI信号增强并在4 h到达峰值，表明SA2-SNF-FGNP4能有效增强肿瘤MRI对比度（图3）。另外，体内治疗结果表明，SA2-SFN-FGNP4能有效抑制肿瘤生长，而对正常组织的毒副作用很小。
