冯衍秋课题组在Science Advances发文揭示星形胶质细胞功能障碍导致抑郁症静息态功能磁共振连接异常

2022年11月16日，我校生物医学工程学院冯衍秋团队，基础医学院曹雄团队联合香港大学吴学奎团队在Science旗下综合性子刊《Science Advances》在线发表题为“Astrocyte dysfunction drives abnormal resting-state functional connectivity in depression”的研究论文。该研究通过IP₃R2基因敲除小鼠的静息态功能磁共振成像、光遗传学功能磁共振成像、锰离子增强磁共振成像以及大样本抑郁症患者的功能磁共振数据分析等，揭示了星形胶质细胞功能障碍是抑郁症中静息态功能磁共振连接（rsFC）异常的关键诱因。该研究有助于促进静息态功能磁共振成像测量的功能网络作为一种高度定量的、可重复性的影像生物标志物和抑郁症诊治工具。南方医科大学生物医学工程学院博士生刘嘉明，和南方医科大学基础医学院博士生莫嘉文为该论文的并列第一作者，南方医科大学基础医学院曹雄教授、生物医学工程学院冯衍秋教授和香港大学吴学奎教授为本文共同通讯作者。

图1 论文题目及摘要

以往研究表明抑郁症患者的一些涉及情绪处理的关键功能中枢表现出异常的静息态功能磁共振连接（rsFC），例如腹内侧前额叶皮质（vmPFC），背外侧前额叶皮质（dlPFC），前扣带回（ACC），杏仁核（AMY），丘脑（TH），纹状体（Str）和海马（HP）。抑郁症患者的尸检分析和动物研究发现，抑郁症与以上脑区的星形胶质细胞密度、标记物和胶质递质的改变有关。更多地，星形胶质细胞能调节突触传递和可塑性，调控有髓神经突触的兴奋性和传导速度，同步邻近神经元的活动，并影响不同大脑区域间的神经元交流。然而，无论是在正常的还是在抑郁的大脑中，星形胶质细胞功能障碍是否会影响rsFC都仍待研究。

本文作者借助静息态功能磁共振技术来记录星形胶质细胞功能障碍小鼠（Itpr2^-/-小鼠）的rsFC，结果发现Itpr2^-/-小鼠的rsFC在全脑范围内都出现了显著性的改变，而改变最明显的脑区在以往的研究中被报道与抑郁症相关。这些脑区包括内侧前额皮质（mPFC），TH，Str，躯体感觉皮质，僵核，AMY，中缝背核，视觉皮层，上丘和小脑前叶，以下将这些脑区称为“抑郁相关网络”。

图2 野生型小鼠和Itpr2^-/-小鼠全脑静息态功能磁共振成像

作者分析了由REST-meta-MDD consortium提供的大样本静息态功能磁共数据集，包含1080个抑郁症患者和931健康被试。结果发现抑郁症患者的rsFC改变与Itpr2^-/-小鼠高度一致，尤其是mPFC相关的环路。光遗传学特异性激活Itpr2^-/-小鼠mPFC星形胶质细胞缓解抑郁相关网络中51%的异常rsFC。利用锰离子增强磁共振成像技术观察到Itpr2^-/-小鼠mPFC-Str环路的神经交流显著性降低。作者接下来利用光遗传学来增加mPFC-Str环路的神经交流，结果表明光遗传激活mPFC神经元或者mPFC-Str环路都可以部分逆转抑郁相关网络中的rsFC，并且可以逆转Itpr2^-/-小鼠抑郁样行为。