作者： 来源： 阅读量： 发布时间：2022-11-24 17:37:22
磁共振成像（MRI）由于其非侵入性、高组织对比度、独特的空间分辨率和不受限的组织穿透能力，已被普遍用于肿瘤诊断。通常，MRI造影剂（CA）的使用能进一步提高区分正常组织和病灶的敏感性。T1-加权钆基MRI造影剂（GBCAs）包括钆螯合物和钆基纳米粒，都能使肿瘤组织变亮，已广泛应用于临床。然而，GBCAs的诊疗一体化应用严重受限于其低药物装载率，这是由于当GBCAs药物装载率相对较高时，都非常容易产生聚集和沉淀，这是GBCAs在药物装载和递送应用中亟待解决的一个普遍难题。
另外，中空介孔有机硅纳米粒（HMON）带有空心的内腔结构，为药物装载提供了更大的空间，被广泛认为是一种具有良好应用前景的药物载体，但装载的小分子药物也很容易从HMON的孔道提早泄漏，从而导致药物装载率不高和体内毒副作用。因此，急需开发一种普适有效的策略，既能用于提高GBCAs的载药能力，也能克服HMON装载药物提早泄露的难题，从而实现GBCAs的高效肿瘤诊疗应用。
南方医科大学沈折玉教授课题组长期聚焦于MRI造影剂及其肿瘤诊疗应用研究，在近期工作基础上（Adv. Sci. 2022, https://doi.org/10.1002/advs.202205109; Nano Today 2022, 47, 101663; Small 2022, 18, 2202705; Nanoscale Horiz. 2022, 7, 403-413; Nano Letter. 2021, 21, 9551-9559; Small 2020, 16, 1906870; Nat. Commun. 2019, 10, 1241; ACS Nano 2018, 12, 11355-11365; Adv. Mater. 2018, 30, 1803163; ACS Nano 2017, 11, 10992-11004），沈折玉教授课题组提出了一种利用有限空间控制聚集的普适策略，用于提高药物装载率，以实现对肿瘤的高效精准诊疗。具体地，将超小氧化钆纳米粒（GO）或聚丙烯酸钆螯合物（GP）和阿霉素（D）依次装载入HMON的空腔结构中，在HMON空腔中形成有限的聚集体，成功制备的GO@D@HMON和GP@D@HMON具有良好的水相分散稳定性，并展现了超高的GBCAs载药能力（33.0 ± 4.9 %和39.6 ± 4.0 %）。通过GO和GP两种GBCAs证明了该策略的普适性，能同时有效地解决GBCAs由于药物装载率较高而团聚沉淀的难题和HMON药物递送过程中的泄露问题。该研究成果以“A Strategy of Limited-Space Controlled Aggregation for Generic Enhancement of Drug Loading Capability”为题发表于TOP期刊Advanced Functional Materials（影响因子19.924）。
由于HMON空腔结构的空间是有限的，因此可以控制GO@D或GP@D在HMON空腔结构中最大程度的聚集，并且可通过过量的阿霉素投料获得最大的载药能力，有利于后续肿瘤化疗。另外，在HMON内核空腔产生的GO@D或GP@D聚集体尺寸大于介孔HMON的孔径，可以避免药物过早地从HMON中泄露，从而减少对正常细胞/组织的毒副作用。另外，通过在HMON表面包裹具有肿瘤主动靶向功能的DSPE-PEG-RGD，进一步提高了纳米粒的主动靶向能力，并实现在肿瘤部位的显著富集。而在谷胱甘肽（GSH）浓度相对较高的肿瘤微环境（TME）中，HMON骨架中的二硫键能通过响应GSH而断裂，导致纳米粒可以被迅速降解，释放出的GO或GP用于T1-加权MRI，特异性释放的DOX用于增强化疗（图1）。
图1. GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R的构建及其作用机理示意图
通过对制备的GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R进行透射电镜（TEM）、元素mappings、紫外谱图、比表面积、介孔孔径和水合粒径的评价，结果发现GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R纳米粒子具有良好的水相分散稳定性，产生的GO@D和GP@D聚集体分布于HMON的空腔内核，证明了纳米粒的成功构建（图2）。
图2. GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R的制备与表征
GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R纳米粒能响应GSH降解，随着孵育时间从0天增加到7天，HMON的框架逐渐发生降解，导致GO或GP及药物的响应性释放。阿霉素的释放可用于体内肿瘤化疗。纵向弛豫率r1值分别从35.5增加到53.6 mM-1s-1、从37.4增加到48.1 mM-1s-1，而r2/r1比值分别从2.2减少到1.2、从2.9减少到1.7。上述结果显示所制纳米粒具有一种GSH相应的T1-加权MRI能力，可用于体内肿瘤MRI成像（图3）。
图3. GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R独特的GSH响应性降解评价
综上所述，该研究工作充分证明了本文作者提出的基于有限空间控制聚集的用于提高MRI造影剂药物装载率的普适策略，使MRI引导的高性能肿瘤治疗具有广泛的应用前景。
南方医科大学博士研究生黄林为本文的第一作者，南方医科大学沈折玉教授为本文的通讯作者。这项工作得到了国家自然科学基金项目、广东省自然科学基金项目和广州市重点研发计划等项目的资助。
原文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202209278
